N海都记者 林宝珍
近日，由福建省立医院心内科王欢博士牵头的高血压研究团队协同药学部孙红副主任药师共同构建的新型人源CACNA1D基因胚系突变SD大鼠模型（简称“WKH大鼠模型”），获得国家发明专利（专利号202011326345.8）。
据悉，WKH大鼠模型的项发明，填补了国内人源化遗传性高血压大鼠模型的构建方法技术领域的空白，还为高血压进一步研究，探索降压作用新的靶点提供了研究模型。
据介绍，原发性醛固酮增多症（PA）是一种以醛固酮分泌过多引起的高血压和低血钾，是继发性高血压和难治性高血压最常见原因，明显增加心血管病的发病率和死亡率。
目前，原发性醛固酮增多症主要有两种临床类型，30%醛固酮生成腺瘤（APA）和60%双侧醛固酮增多症（BHA）。其中，原发性醛固酮增多症动物模型多以醛固酮微量泵造模，这与人类原发性醛固酮增多症发病机制明显不同。
在治疗方面，螺内酯（一种非特异性醛固酮受体拮抗剂）是原发性醛固酮增多症最常见的药物，但是由于其高钾血症、性激素样副作用，如男性乳房发育、性功能障碍等不良反应，限制了其临床应用。因此，急需研发更符合人类原发性醛固酮增多症尤其双侧醛固酮增多症的动物模型，以满足临床前研究的需要。
由国家临床重点专科建设项目、国家自然基金青年科学基金、福建省自然基金面上项目和医院高水平建设科研联合基金共同资助，在曾赴美国梅奥医学中心博士后研究的王欢博士牵头下，省立医院研究团队采用基因测序技术，对临床具有家族聚集性青少年高血压患者，进行单基因高血压相关43个致病基因的编码区及侧翼区检测，并通过致病性的判定确定致病基因，然后利用基因工程技术构建了WKH大鼠模型。
在构建WKH大鼠模型中，研究团队发现，随着年龄的增加，CACNA1D 307D>G位点突变大鼠多数出现了轻度高血压，而经CACNA1D基因杂交后的雄性大鼠的血压升高更早更明显，还出现了肾上腺球状带能产生醛固酮弥漫增生的原发性醛固酮增多症（PA）表型。
据介绍，WKH大鼠模型是国内人源化遗传性高血压大鼠模型的构建方法技术领域的首创，经过专家2年的审核，于2022年10月获得国家发明专利（批准号202011326345.8）。研究相关内容已发表在国际高血压权威杂志Journal of Hypertension，并被《中华高血压杂志》和《中国中西医结合杂志》同时引用。
WKH大鼠模型的构建，为高血压发生发展提供了研究工具，为不断探明高血压相关发病机制，探索降压作用新的靶点提供了研究模型。“希望这项成果能得到转化，让更多原醛和高血压患者获益。”王欢博士表示。
“说来很有趣，这个项目的研究并不是一开始就设计好的，而是从临床中发现了线索，再进行研究的。”王欢博士介绍，省立医院心内科曾接诊了一对双胞胎姐妹，她们都在怀孕时患有子痫前期（妊娠高血压的一种），姐姐的情况相当严重，肝功、肾功、心功都受损，多次住院治疗。她们的妈妈也有高血压，当年怀她们时同样有子痫前期；而她们的弟弟，也是年纪轻轻就患高血压。
为评估有无妊娠加重性高血压的风险，在心内科主任医师陈慧教授的建议下，这对双胞胎姐妹都进行了基因检测，结果都发现有CACAN1D（钙通道）基因突变。因为她们的妈妈和弟弟都有高血压，团队便给他们做了家系基因检测和调查。结果，这个家族的11人，9个人存在CACAN1D基因突变，6个人有高血压。
“研究正是从2016年发现这个家系，后经病人测序，分析确定筛选可能的致病基因，经基因编辑导入人的致病基因，最后筛选杂交出最优双侧肾上腺增生的醛固酮增多症大鼠模型，再经过国家专利局专家2年的审核，才获得国家发明专利。”王欢博士说。
另据了解，这对双胞胎姐妹和她们的母亲及弟弟，在陈慧教授团队指导下服用钙拮抗剂，血压一直控制得不错。
王欢 医学博士
美国梅奥医学中心博士后研究员
福建省立医院心血管内科主治医师
第二届福建省科协青年托举人才
主持国家自然基金青年科学基金1项，省部级课题多项，国家发明专利1项，发表SCI论文多篇，在国内外心血管会议上发言多次，并获省内病例大赛一等奖多项。
现任中国高血压联盟第六届理事会理事、《中华高血压杂志》中青年编委、中国研究型医院学会中西医结合心血管病专业委员会青年委员、福建省医师协会心血管内科医师分会中西医结合学组副组长。
编辑：丁小燕
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